736.永遠的避風港

最終診斷 736.永遠的避風港

明天1011點

關于HGP在非結直腸癌肝轉移中的預后作用的研究要少得多。這些模式已經在葡萄膜黑色素瘤、胃癌和乳腺癌肝轉移中被描述。在這些病例中，肝切除的適應癥不那么直接，可能HGP的準確預測可以使一些候選患者免于接受潛在的病態和無用的肝切除。

關于乳腺癌的肝轉移和葡萄膜黑色素瘤，似乎以替換模式。這與乳腺癌臨床試驗中抗血管生成治療失敗的事實是一致的，這是可以預測的，因為大多數病變是替代的，從CRCLM數據來看，這些病變對這種治療沒有反應。

奇怪的是，根據我們的經驗，胰膽腺癌的肝轉移也表現出CRCLM所描述的模式，但它們對預后的影響仍有待確定，因為這是一種極其罕見的肝切除適應癥，任何臨床隊列都可能非常小。

HGP在非結直腸癌肝轉移研究中的傳播開啟了廣泛的可能性，并為HGP的預測提供了更多的興趣。然而，涉及的生物學機制不一定與CRCLM相同。例如，驅動突變之間的關聯應該不太一致，我們預計BRCA1/2和BRAF突變最終分別與乳腺癌和黑色素瘤肝轉移中的HGP有關，并考慮到這些基因在這些腫瘤中的重要性。我們預計生物學特性血管生成和血管共選機制應該是相似的。然而，這一點仍未得到證實。

最后，HGP的另一個臨床意義是選擇CRCLM的靶向療法，目前這些療法是基于表皮生長因子受體阻斷或血管內皮生長因子阻斷。選擇哪一個通常取決于RAS突變的存在，這排除了抗EGFR抗體的療效，有利于抗VEGF藥物。盡管如此，考慮到促結締組織增生型HGP通常與更多的血管生成相關，預測這種模式可能有助于藥物的選擇。Lazaris及其同事的研究結果描述了貝伐單抗與促結締組織增生型HGP聯合治療CRCLM后微血管密度降低，這是一個非常有希望的結果，而且血管選擇已經是肝細胞癌對抗血管生成藥物產生耐藥性的已知機制。在2017年的一項研究中，來自Kather等人，在CRCLM的一個小隊列中，它描述了在與周圍肝組織交界處有一個血供豐富的區域，但與HGP沒有相關性。顯然需要更多的研究來解決這個問題。

盡管如此，在靶向治療領域，復制Wu等人的結果將是非常有趣的。他們描述了原發性大腸癌中PIK3CA突變與CRCLM中結締組織增生性HGP之間的關聯。在這種情況下，很有希望評估在CRCLM中也存在PIK3CA突變。關于化療，PIK3CA突變已被描述為通過干細胞存活和增殖而對一線藥物產生耐藥性的機制，但最近在乳腺癌方面的發現為PI3K抑制劑打開了新的視角和可能性。在這種情況下，CRCLM的HGP也可以作為個體化治療的指征。當然，這純粹是理論上的。

在納米技術時代，納米載體的開發被視為一種極具潛力的方法，因為它將直接輸送腫瘤中感興趣的藥物，從而繞過了傳統藥物通常登記的副作用。有趣的是，HGP可能會對納米療法產生影響，結締組織HGP代表了藥物輸送的物理障礙，強化了在治療決定之前了解它們的重要性。

最后，目前最先進的結直腸癌治療方法這意味著對患者進行微衛星不穩定性篩查，這在一些機構是對所有患者進行的。MSI患者，也稱為MSI高，大約相當于所有結直腸癌患者的10，可以接受免疫治療。眾所周知，這些患者預后良好，到目前為止，MSI還沒有與HGP相關，這將是非常有趣的。

原發腫瘤特征

HGP被認為是肝臟腫瘤宿主相互作用的表型結果。然而，原發腫瘤的某些特征可能驅動CRCLM的生物學行為，并對HGP負責，這似乎是合乎邏輯的。由于許多患者患有異時性疾病，對腫瘤進行正確而詳細的研究可能會提供有價值的信息。

一些研究已經觀察到，原發性大腸癌也表現出不同的生長模式。Koelzer和Lugli定義了浸潤性腫瘤生長和推進性腫瘤生長。這一發現與其他研究是一致的，這些研究確定了浸潤性生長模式，并將浸潤性生長模式與最糟糕的結局和侵襲性疾病聯系在一起。

在原發性腫瘤中，就像在CRCLM中一樣，這種侵襲模式被認為代表了受分子改變、腫瘤擴張和侵襲調節的腫瘤宿主相互作用，并與浸潤性模式中較高的微血管密度相關。Rajaganeshan等人的一項研究。2007年，他描述了推進型生長的大腸癌優先有包膜的肝轉移，而浸潤型的大腸癌與邊界較差的病灶有關。當時，對于CRCLM的分類還沒有形成共識，但這一發現可能表明，腫瘤邊緣或組織生長模式可能是原發性和繼發性腫瘤的相似特征。

在Koelzer和Lugli的研究中，他們還能夠將這一特征與分子特征聯系起來，例如浸潤性模式中的BRAF突變和錯配修復缺陷與推進性生長模式。生長模式與特定分子改變的相關性也提供了明確的分子通路被激活的證據，并控制了大腸癌的生長動力學，具有預后和治療意義。

最近，在Wu等人進行的一項研究中，在2019年，也探索了這種可能性。在29例配對的原發性大腸癌和CRCLM患者中，擴張性生長模式、低腫瘤萌發和克羅恩樣反應的存在與CRCLM的促結締組織增生性HGP相關。原發腫瘤的浸潤性生長模式、中到高度的腫瘤萌發和缺乏克羅恩樣反應與肝轉移中的替代HGP有關。有趣的是，在5名患者中，他們能夠進行完整的外顯子組測序，發現CRCLM的HGP與APC和PIK3CA的突變有關。

在肝臟腫瘤學中，術前成像和橫斷面技術是必須的。對比劑增強的計算機斷層掃描和磁共振可以提供結節的位置和數量，以及結節的血管關系等信息，并有助于決策和手術計劃。

除了診斷和分期，基于CT的成像還提供了相關的預后信息，即在分析腫瘤肝臟界面時。然而，在兩項報告發現結節和非腫瘤性肝實質之間放射學分界清楚的研究中，與HGP沒有相關性。最近，一項研究表明，促結締組織增生性HGP在增強CT中表現出明顯的影像特征，例如結節和正常肝實質之間清晰的門脈期強化邊緣。在本研究中，基于放射組學的CT圖像分析大大提高了準確率。

肝臟特異性對比度MR成像是目前CRCLM患者成像的金標準。它為較小的結節提供了更高的靈敏度，可以評估化療相關的和缺血再灌注的肝損傷，還可以測量術前肝細胞功能。最近，肝臟磁共振已經準確地預測了KRAS突變的存在或對化療的反應，為將影像學特征作為非侵入性生物標志物包括在內鋪平了道路。

鑒于其在臨床上的常規應用和在軟組織分析方面的優勢，肝特異性對比劑增強MR有可能非常準確地預測特定CRCLM的HGP，因此有可能成為可靠的非侵入性預后生物標志物。有必要進行進一步的研究來探索這些可能性。關于這個問題的一個放射學方法的例子可以在圖6中看到。

在CRCLM的HGP研究中，一個有趣的發現是，有多處轉移的患者，大多數肝結節表現出相同的HGP。這一發現強化了HGP是腫瘤宿主相互作用的表型結果。考慮到這一點，預計在隨后的肝切除術中，HGP將保持不變。Galjart等人的一項研究表明，對66例第一次肝切除與第二次肝切除的HGP進行比較，觀察HGP的總體維持情況。這一發現可能對選擇第二次肝切除術的患者，甚至選擇更好的藥物治療有很大的幫助。現在，在多學科腫瘤委員會做出治療決定后，根據患者的病情和對化療的反應，選擇患者進行額外的肝切除。如果患者選擇正確，第二次和第三次肝切除被認為是安全可行的。與第一次肝切除相比，在第二次肝切除術中預測HGP的可能性，將允許在這方面有更好的患者選擇，同時在血管生成HGPCRCLM中應用正確的新輔助藥物抗血管生成藥物，作為新的輔助治療。

雖然HGP本身不能通過活檢來評估，但可以推斷一些數據。在2012年Eefsen等人對24個CRCLM的研究中。尿激酶型纖溶酶原激活物受體在結締組織增生型轉移瘤中的表達明顯增高。2015年，同一研究小組在254個CRCLM的大隊列中證實了在促結締組織增生性HGP和aUPAR中有更高的uPAR表達增高接受新輔助治療的患者3在混合型CRCLM中的表達較低，在非NA患者中無差異。這一發現可以完美地外推到活檢樣本上，而且對免疫群體的研究可以起到額外的作用，因為它預測了對免疫檢查點抑制劑的反應。與替代HGP相比，促結締組織增生型HGP具有淋巴細胞浸潤致密和免疫相關基因CD8A、CD8B、GZMA、GZMB和PRF1高表達的特點，是一種有價值的免疫調節治療生物標志物。

對免疫浸潤的詳細分析還可能使腫瘤細胞和與癌癥相關的成纖維細胞釋放的微環境特征，特別是細胞因子水平和產生得到充分的表征。巨噬細胞在癌癥轉移中的作用也很重要。M2表型轉變為M1表型支持血管正常化并刺激抗腫瘤免疫反應。有幾項研究討論了細胞因子和結直腸癌的作用。正如Bazzichetto和他的同事所回顧的那樣，較高水平的IL8與大腸癌疾病進展、肝轉移以及BRAF和PTEN突變有關。Pretzch等人對腫瘤微環境和轉移官趨向性進行了一個非常有趣的綜述，指出一些microRNA與大腸癌的特定器官擴散有關，即miRNA315p的高表達和腹膜轉移，miRNA315p的低水平和肝轉移。看看特定的miRNA與IL和HGP之間是否存在關聯將是一件有趣的事情，這將使血清中對生物標志物的測定成為可能。

最近的研究已經解決了血管化和HGP之間的差異。Lazaris等人的一項研究在2018年顯示，與促結締組織增生性HGP相比，置換HGP在腫瘤/非腫瘤實質界面的微血管密度更高，且血管與正弦血管連續，表明血管共選機制。在促結締組織增生性HGP中，血管與小動脈連續，代表血管生成。如果有非腫瘤組織的存在，這些發現在活檢中是可以復制的。本研究的一個有趣發現是，在分析腫瘤微血管密度時，貝伐單抗治療后促結締組織增生性HGP的值明顯降低，從而加強了這些藥物在CRCLM治療中的作用和預測HGP的必要性。Stremitzer等人最近進行的一項研究：在118名患者身上證明了這種關聯在促結締組織增生性HGP和血管生成行為之間的關系，也顯示出炎癥免疫表型的證據，促使HGP不僅用于圍手術期基于貝伐單抗的化療，而且還用于免疫靶向治療。

這些發現描述了即使在用化療和/或貝伐單抗治療之后，與血管共選機制相關血管生成素1在具有替代HGP的CRCLM鄰近的肝細胞中也有較高數量的表達。再一次，這一發現有可能應用于活組織檢查。其他與血管生成和缺氧相關的標志物已在大腸癌中被描述，即缺氧誘導因子和碳酸酐酶IX的高表達。

這些標記物也有可能應用于活組織檢查中獲得的組織。液體活檢已經出現在結直腸癌的環境中。它的主要作用可能是確定IV期患者的RAS狀態，當組織不可用時，符合率接近90。它對RAS野生型大腸癌患者的隨訪評估KRAS突變狀態的動態變化也有非常有趣的作用。整合了吳等人的研究結果。特異性突變，如PIK3CA，可在液體活檢中確定特征，并提供可能與CRCLMHGP相關的信息。這將是一種非常有趣且侵入性較小的方法，特別是對于在另一家機構接受結直腸癌手術的患者，其中無法獲得或難以獲得能夠預測CRCLMHGP的信息。